Sarcopenia, a perda progressiva e generalizada da massa muscular esquelética

A Sarcopenia (grego “sarx” ou carne + “penia” ou perda) foi inicialmente proposta por Rosenberg, representando a perda de massa muscular relacionada à idade em seu conceito original. Posteriormente, o Grupo de Trabalho Europeu sobre Sarcopenia em Pessoas Idosas (EWGSOP) definiu a sarcopenia em 2010 como uma síndrome caracterizada pela perda progressiva e generalizada de massa muscular esquelética e força com o risco de resultados adversos como incapacidade física, má qualidade de vida e morte. 

O impacto da sarcopenia em regiões asiáticas, incluindo o Japão, também é estimado, e o Grupo de Trabalho Asiático para Sarcopenia (AWGS) concordou em descrever a sarcopenia como baixa massa muscular, baixa força muscular e/ou baixo desempenho físico, recomendando ainda mais sua avaliação em cuidados de saúde e na prática clínica. Assim, as abordagens atuais para a definição de sarcopenia são baseadas em medidas de massa muscular, força muscular e capacidade funcional, e cada indicador pode ser considerado baixo quando é inferior a dois desvios-padrão (2DP) do valor médio de jovens do sexo masculino e grupos de referência femininos. 

Quanto à triagem entre pessoas da comunidade com 65 anos ou mais, o Grupo de Trabalho Europeu sobre Sarcopenia em Pessoas Idosas (EWGSOP) desenvolveu um algoritmo sugerido baseado em menor massa muscular esquelética e menor velocidade de marcha e / ou baixa força de preensão para o diagnóstico de sarcopenia. O Grupo de Trabalho Asiático para Sarcopenia (AWGS) também recomenda o uso de 60 ou 65 anos como a idade para o diagnóstico da sarcopenia de acordo com as condições de cada país na Ásia. A definição de sarcopenia operacional pelo Grupo Internacional de Trabalho para Sarcopenia (IWGS) foi direcionada para indivíduos com declínio funcional, dificuldades relacionadas à mobilidade auto-referidas, história de quedas recorrentes, perda recente de peso corporal não intencional, pós-hospitalização e condições crônicas, incluindo doenças metabólicas e câncer. A Fundação para os Institutos Nacionais de Saúde (FNIH) usou os dados de nove fontes de população idosa da comunidade e propôs os pontos de corte com base em sua análise. 

Comparação entre definição / características e valores de corte para sarcopenia pelos critérios EWGSOP, AWGS e IWGS:

Grupo de Trabalho Europeu sobre Sarcopenia em Pessoas Idosas (EWGSOP)

• Força de Prensão (Grip Force): <30 kg para homens; <20 kg para mulheres
• índice de Massa Muscular esquelética: 7.26 kg/m2 para homens e 5.5 kg/m2 para mulheres (pelo DXA) ou 8.87 kg/m2 para homens e 6.42 kg/m2 para mulheres (pela BIA)
• Velocidade da caminhada: <0.8 m/s

Grupo de Trabalho Asiático para Sarcopenia (AWGS)

• Força de Prensão (Grip Force): <26 kg para homens; <18 kg para mulheres
• índice de Massa Muscular esquelética: 7.00 kg/m2 para homens e 5.4 kg/m2 para mulheres (pelo DXA) ou 7,00 kg/m2 para homens e 5,70 kg/m2 para mulheres (pela BIA)
• Velocidade da caminhada: <0.8 m/s

Grupo Internacional de Trabalho para Sarcopenia (IWGS)

• Força de Prensão (Grip Force): não especificada
• índice de Massa Muscular esquelética: 7.23 kg/m2 para homens e 5.67 kg/m2 para mulheres (pelo DXA) 
• Velocidade da caminhada: <1.0 m/s

A sarcopenia é considerada primária (ou relacionada à idade) quando nenhuma outra causa é evidente, exceto o próprio envelhecimento, ao passo que é considerada secundária quando uma ou mais outras causas são evidentes. Na prática, a etiologia da sarcopenia é multifatorial, e nem sempre é possível identificar e caracterizar sua única causa. O Grupo de Trabalho Europeu sobre Sarcopenia em Pessoas Idosas (EWGSOP) também sugere um estadiamento conceitual como sarcopenia grave, sarcopenia e pré-sarcopenia. A sarcopenia grave é o estágio em que todos os três critérios (baixa massa muscular, baixa força muscular e baixo desempenho físico) são observados. O estágio da sarcopenia é definido como baixa massa muscular, acompanhando baixa força muscular ou baixo desempenho físico. A fase pré-sarcopenia é caracterizada por baixa massa muscular sem baixa força muscular ou baixo desempenho físico. A avaliação desses estágios da sarcopenia pode ser útil à luz do estabelecimento de metas adequadas de recuperação, bem como da seleção de tratamentos e intervenções.

Estudos clínicos recentes sugerem a presença de declínio relacionado à idade na massa muscular esquelética e da força muscular à partir da quinta década de vida, chamada sarcopenia. Sabe-se que esse processo debilitante associa-se à fragilidade, incapacidade e um risco aumentado de fraturas relacionadas à queda, levando a maior mortalidade e morbidade à população idosa. Espera-se que o número de pessoas idosas com sarcopenia aumente em todo o mundo, e está se tornando uma das importantes preocupações e interesses do público.

A massa corporal magra consiste principalmente de músculo esquelético, um importante contribuinte para força física, mobilidade, resistência e equilíbrio tem sido um foco muito recente de um esforço para definir “sarcopenia” (perda de tecido muscular) para cuidado clínico e desenvolvimento de medicamentos. 

Os determinantes da massa muscular esquelética de adultos não foram bem caracterizados na literatura. Sabe-se, por exemplo, que o exercício produz aumento da massa muscular e há alguma evidência de que a ingestão protéica está diretamente associada à massa magra. Com o envelhecimento, há uma perda progressiva de massa muscular esquelética e um aumento concomitante de infiltração gordurosa e fibrose muscular. A perda de massa muscular pode atingir um ponto crítico no qual o comprometimento funcional e até a incapacidade ocorrem.

Em termos de epidemiologia e prevalência de sarcopenia, Baumgartner et al., Adotando um índice de massa muscular esquelética (SMI) de -2DP abaixo da média de um grupo de referência jovem, relataram que a prevalência variou de 13 a 24% em pessoas com 65 a 70 anos e mais de 50% para pessoas com mais de 80 anos de idade. Outro estudo sugeriu que a sarcopenia era prevalente em 10% dos homens e 8% das mulheres com mais de 60 anos e que a diminuição do músculo esquelético estava independentemente associada ao comprometimento funcional e incapacidade, especialmente em mulheres mais velhas. A prevalência de sarcopenia em homens e mulheres idosos japoneses, com base nos critérios diagnósticos asiáticos, foi de 9,6 e 7,7%, respectivamente. Estima-se que o número de pessoas com mais de 60 anos aumente para 2 bilhões em 2050. Estima-se também que a sarcopenia afetará mais de 200 milhões de pessoas no período, em contraste para a presente estimativa de cerca de 50 milhões de pessoas. Os custos anuais de saúde da sarcopenia nos Estados Unidos são estimados em mais de 18 bilhões de dólares.

Sugere-se que mudanças significativas na massa muscular e sua qualidade são observadas durante o processo de envelhecimento e que há uma diminuição na massa muscular a uma taxa anual de 1 a 2% após os 50 anos de idade. O declínio na força muscular é suposto ser mais significativo, chegando a 1,5% ao ano em sua sexta década e a 3% ao ano. Em média, as diminuições relacionadas à idade na força dos extensores do joelho são de 20 a 40% em comparação com a média do adulto jovem, e perdas mais significativas foram observadas para aqueles em suas nove décadas. Descobertas recentes sugerem que vários fatores, incluindo imobilidade, desnutrição, baixa ingestão de proteínas, alterações nos hormônios e metabolismo, inflamação sistêmica e envelhecimento neuromuscular, devem influenciar a sarcopenia relacionada à idade.

Como estimado a partir de estudos familiares e gêmeos, a massa magra é um fenótipo altamente hereditário com estimativas de herdabilidade de 0,52–0,60. Embora existam estudos anteriores relacionados ao background genético do IMC e da massa gorda, poucos estudos buscaram genes associados à massa magra.

Para identificar locos genéticos associados ao corpo inteiro e à massa magra apendicular, Zilikens et al realizou em 2015 um estudo de metanálise em larga escala em mais de 100.000 participantes, de 53 estudos que forneceram poder suficiente para identificar variantes comuns com tamanhos de efeito pequenos a moderados. O estudo genético de Zilikens et al publicado em 2017, envolveu 38.292 pessoas de 20 grupos diferentes de ancestralidade européia e descobriu que certas variações genéticas, das quais eles identificaram 21, pareciam influenciar a massa corporal magra total e a perda muscular. Isso significa, a existência de locais em nossa sequência genética que indicam se poderíamos ter uma melhor capacidade de ter massa corporal magra ou se podemos ganhar mais massa corporal magra após o treinamento.

Do ponto de vista histológico, o músculo esquelético é constituído por fibras do tipo I e do tipo II. Fibras rápidas tipo II possuem maior potencial glicolítico, menor capacidade oxidativa e resposta mais rápida, enquanto as fibras lentas do tipo I são conhecidas como resistentes à fadiga devido às suas características como maior densidade e conteúdo de mitocôndrias, capilares e mioglobina. E a sarcopenia é caracterizada pela atrofia predominante das fibras do tipo II, juntamente com mitocôndrias cada vez menores. Embora os mecanismos moleculares e celulares subjacentes à sarcopenia ainda precisem ser esclarecidos, sugere-se que a inflamação de baixo grau relacionada à idade esteja envolvida.

Em geral, o envelhecimento está associado a um aumento significativo nos níveis séricos de marcadores inflamatórios e seus fatores relacionados. Franceschi et al. descreveram o estado inflamatório crônico de baixo grau como “Idade da Inflamação” baseado no conceito relacionado de imunosenescência. A inflamação pode ser benéfica como uma resposta imune aguda e transitória a condições prejudiciais, incluindo lesão tecidual ou invasão de patógenos. 

Durante o processo de envelhecimento, essas respostas inflamatórias agudas podem ser prejudicadas, levando ao aumento da susceptibilidade à infecção. A inflamação é caracterizada como sistêmica crônica de baixo grau no envelhecimento na ausência de infecção, o que resulta em respostas que levam à degeneração tecidual. Também é sugerido que a inflamação está relacionada a várias doenças relacionadas à idade representadas por aterosclerose, demência, diabetes tipo 2 e osteoporose e é um fator de risco altamente significativo para a morbidade e mortalidade em idosos. Supõe-se que a inflamação seja consequência de uma resposta imune reduzida ou exposição vitalícia a estímulos antigênicos, levando à produção de espécies reativas de oxigênio e dano tecidual com a liberação de citocinas mediadas pelo sistema imune inato e adquirido. 

Na prática, a inflamação é acompanhada por declínio relacionado à idade no número de células T e B, juntamente com um aumento de células natural killer, e fator de necrose tumoral-α (TNF-α), interleucina-6 (IL-6 ), a interleucina-1 (IL-1) e a proteína C-reativa (PCR) estão envolvidas principalmente nesse processo. Sugere-se que essas citocinas levem a uma predisposição à sarcopenia relacionada à idade, subsequentemente através da ativação do sistema da ubiquitina-protease. E essa ativação alterada da via de sinalização celular é considerada como promotora do estado inflamatório, independentemente do dano tecidual ou da exposição antigênica, contribuindo ainda mais para uma das bases patogênicas subjacentes à sarcopenia. Também é sugerido que as citocinas podem antagonizar o efeito anabólico mediado pelo fator de crescimento de insulina-1 (IGF-1), envolvendo a resistência ao hormônio do crescimento que limitam a disponibilidade do IGF-I. A idade da inflamação também contribui para a resistência anabólica, que é um dos principais determinantes da sarcopenia, implicando que a síntese da proteína do músculo esquelético em resposta a estímulos fisiológicos está abaixo do padrão de manutenção muscular na população idosa.

Com o advento de métodos relativamente simples e baratos de medir os compartimentos de massa gorda e do corpo usando absorciometria por raios X de dupla energia (DXA) e bioimpedância elétrica (BIA), estudos de coorte acumularam informações fenotípicas sobre a composição corporal. Enquanto a massa magra de todo o corpo incorpora todo o tecido mole sem gordura, incluindo os órgãos internos, a massa magra apendicular, estimada por DXA e BIA, pode ser um reflexo melhor da massa muscular esquelética. 

Referências

• 1. Janssen, I. Influence of sarcopenia on the development of physical disability: the Cardiovascular Health Study. J. Am. Geriatr. Soc. 54, 56–62 (2006).
• 2. Janssen, I., Heymsfield, S. B. & Ross, R. Low relative skeletal muscle mass (sarcopenia) in older persons is associated with functional impairment and physical disability. J. Am. Geriatr. Soc. 50, 889–896 (2002).
• 3. Visser, M. et al. Leg muscle mass and composition in relation to lower extremity performance in men and women aged 70 to 79: the health, aging and body composition study. J. Am. Geriatr. Soc. 50, 897–904 (2002).
• 4. Studenski, S. A. et al. The FNIH sarcopenia project: rationale, study description, conference recommendations, and final estimates. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 69, 547–558 (2014).
• 5. Houston, D. K. et al. Dietary protein intake is associated with lean mass change in older, community-dwelling adults: the Health, Aging, and Body Composition (Health ABC) Study. Am. J. Clin. Nutr. 87, 150–155 (2008).
• 6. Lillioja, S. & Bogardus, C. Obesity and insulin resistance: lessons learned from the Pima Indians. Diabetes Metab. Rev. 4, 517–540 (1988).
• 7. Devaney, J. M. et al. Differences in fat and muscle mass associated with a functional human polymorphism in a post-transcriptional BMP2 gene regulatory element. J. Cell Biochem. 107, 1073–1082 (2009).
• 8. Janssen, I., Baumgartner, R. N., Ross, R., Rosenberg, I. H. & Roubenoff, R. Skeletal muscle cutpoints associated with elevated physical disability risk in older men and women. Am. J. Epidemiol. 159, 413–421 (2004).
• 9. Janssen, I., Shepard, D. S., Katzmarzyk, P. T. & Roubenoff, R. The healthcare costs of sarcopenia in the United States. J. Am. Geriatr. Soc. 52, 80–85 (2004).
• 10. Arden, N. K. & Spector, T. D. Genetic influences on muscle strength, lean body mass, and bone mineral density: a twin study. J. Bone Miner. Res. 12, 2076–2081 (1997).
• 11. Hsu, F. C. et al. Heritability of body composition measured by DXA in the diabetes heart study. Obes. Res. 13, 312–319 (2005).
• 12. Berndt, S. I. et al. Genome-wide meta-analysis identifies 11 new loci for anthropometric traits and provides insights into genetic architecture. Nat. Genet. 45, 501–512 (2013).
• 13. Kilpelainen, T. O. et al. Genetic variation near IRS1 associates with
• reduced adiposity and an impaired metabolic profile. Nat. Genet. 43, 753–760 (2011).
• 14. Monda, K. L. et al. A meta-analysis identifies new loci associated with
• body mass index in individuals of African ancestry. Nat. Genet. 45, 690–696 (2013).
• 15. Randall, J. C. et al. Sex-stratified genome-wide association studies including 270,000 individuals show sexual dimorphism in genetic loci for anthropometric traits. PLoS Genet. 9, e1003500 (2013).
• 16. Chagnon, Y. C. et al. Genome-wide search for genes related to the fat-free body mass in the Quebec family study. Metabolism 49, 203–207 (2000).
• 17. Livshits, G., Kato, B. S., Wilson, S. G. & Spector, T. D. Linkage of genes to total lean body mass in normal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 92, 3171–3176 (2007).
• 18. Liu, X. G. et al. Genome-wide association and replication studies identified TRHR as an important gene for lean body mass. Am. J. Hum. Genet. 84, 418–423 (2009).
• 19. Guo, Y. F. et al. Suggestion of GLYAT gene underlying variation of bone size and body lean mass as revealed by a bivariate genome-wide association study. Hum. Genet. 132, 189–199 (2013).
• 20. Hai, R. et al. Genome-wide association study of copy number variation identified gremlin1 as a candidate gene for lean body mass. J. Hum. Genet. 57, 33–37 (2012).
• 21. Urano, T., Shiraki, M., Sasaki, N., Ouchi, Y. & Inoue, S. Large-scale analysis reveals a functional single-nucleotide polymorphism in the 5’-flanking region of PRDM16 gene associated with lean body mass. Aging Cell 13, 739–743 (2014).
• 22. Lee, R. C., Wang, Z. M. & Heymsfield, S. B. Skeletal muscle mass and aging: regional and whole-body measurement methods. Can. J. Appl. Physiol. 26, 102–122 (2001).
• 23. Heymsfield, S. B., Gallagher, D., Visser, M., Nunez, C. & Wang, Z. M. Measurement of skeletal muscle: laboratory and epidemiological methods. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 50, 23–29 (1995).
• 25. Morris, A. P. Transethnic meta-analysis of genomewide association studies. Genet. Epidemiol. 35, 809–822 (2011).
• 26. Lango Allen, H. et al. Hundreds of variants clustered in genomic loci and biological pathways affect human height. Nature 467, 832–838 (2010).
• 27. Lindgren, C. M. et al. Genome-wide association scan meta-analysis identifies three loci influencing adiposity and fat distribution. PLoS Genet. 5, e1000508 (2009).
• 28. Winkler, T. W. et al. The influence of age and sex on genetic associations with adult body size and shape: a large-scale genome-wide interaction study. PLoS Genet. 11, e1005378 (2015).
• 29. Wood, A. R. et al. Defining the role of common variation in the genomic and biological architecture of adult human height. Nat. Genet. 46, 1173–1186 (2014).
• 30. Adzhubei, I. A. et al. A method and server for predicting damaging missense mutations. Nat. Methods 7, 248–249 (2010).
• 31. Ernst, J. & Kellis, M. ChromHMM: automating chromatin-state discovery and characterization. Nat. Methods 9, 215–216 (2012).
• 32. Touzet, H. & Varre, J. S. Efficient and accurate P-value computation for position weight matrices. Algorithms Mol. Biol. 2, 15 (2007).
• 33. Smemo, S. et al. Obesity-associated variants within FTO form long-range functional connections with IRX3. Nature 507, 371–375 (2014).
• 34. Claussnitzer, M. et al. FTO obesity variant circuitry and adipocyte browning in humans. N. Engl. J. Med. 373, 895–907 (2015).
• 35. N’Diaye, A. et al. Identification, replication, and fine-mapping of loci associated with adult height in individuals of african ancestry. PLoS Genet. 7, e1002298 (2011).
• 36. Handsfield, G. G., Meyer, C. H., Hart, J. M., Abel, M. F. & Blemker, S. S. Relationships of 35 lower limb muscles to height and body mass quantified using MRI. J. Biomech. 47, 631–638 (2014).
• 37. Pickrell, J. K. Joint analysis of functional genomic data and genome-wide association studies of 18 human traits. Am. J. Hum. Genet. 94, 559–573 (2014).
• 38. Choocheep, K. et al. Versican facilitates chondrocyte differentiation and regulates joint morphogenesis. J. Biol. Chem. 285, 21114–21125 (2010).
• 39. Gao, X. et al. The fat mass and obesity associated gene FTO functions in the brain to regulate postnatal growth in mice. PLoS ONE 5, e14005 (2010).
• 40. Hinney, A. et al. Genome wide association (GWA) study for early onset extreme obesity supports the role of fat mass and obesity associated gene (FTO) variants. PLoS ONE 2, e1361 (2007).
• 41. Yang, J. et al. FTO genotype is associated with phenotypic variability of body mass index. Nature 490, 267–272 (2012).
• 42. Elks, C. E. et al. Thirty new loci for age at menarche identified by a meta-analysis of genome-wide association studies. Nat. Genet. 42, 1077–1085 (2010).
• 43. Livshits, G., Malkin, I., Moayyeri, A., Spector, T. D. & Hammond, C. J. Association of FTO gene variants with body composition in UK twins. Ann. Hum. Genet. 76, 333–341 (2012).
• 44. Sonestedt, E. et al. Association between fat intake, physical activity and mortality depending on genetic variation in FTO. Int. J. Obes. 35, 1041–1049 (2011).
• 45. Fischer, J. et al. Inactivation of the Fto gene protects from obesity. Nature 458, 894–898 (2009).
• 46. Manning, A. K. et al. A genome-wide approach accounting for body mass index identifies genetic variants influencing fasting glycemic traits and insulin resistance. Nat. Genet. 44, 659–669 (2012).
• 47. Sharma, R. et al. The type 2 diabetes and insulin-resistance locus near IRS1 is a determinant of HDL cholesterol and triglycerides levels among diabetic subjects. Atherosclerosis 216, 157–160 (2011).
• 48. Estrada, K. et al. Genome-wide meta-analysis identifies 56 bone mineral density loci and reveals 14 loci associated with risk of fracture. Nat. Genet. 44, 491–501 (2012).
• 49. Yang, J. et al. Common SNPs explain a large proportion of the heritability for human height. Nat. Genet. 42, 565–569 (2010).
• 50. Schousboe, K. et al. Twin study of genetic and environmental influences on adult body size, shape, and composition. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 28, 39–48 (2004).
• 51. Chen, Z. et al. Dual-energy X-ray absorptiometry is a valid tool for assessing skeletal muscle mass in older women. J. Nutr. 137, 2775–2780 (2007).
• 52. Kyle, U. G., Genton, L., Hans, D. & Pichard, C. Validation of a bioelectrical impedance analysis equation to predict appendicular skeletal muscle mass (ASMM). Clin. Nutr. 22, 537–543 (2003).
• 53. Howie, B. N., Donnelly, P. & Marchini, J. A flexible and accurate genotype imputation method for the next generation of genome-wide association studies. PLoS Genet. 5, e1000529 (2009).
• 54. Li, Y. & Abecasis, G. R. Mach 1.0: rapid haplotype reconstruction and missing genotype inference. Am. J. Hum. Genet. S79, 2290 (2006).
• 55. Zillikens, M. C. et al. Sex-specific genetic effects influence variation in body composition. Diabetologia 51, 2233–2241 (2008).
• 56. Aulchenko, Y. S., Ripke, S., Isaacs, A. & van Duijn, C. M. GenABEL: an R library for genome-wide association analysis. Bioinformatics 23, 1294–1296 (2007).
• 57. Chen, M. H. & Yang, Q. GWAF: an R package for genome-wide association analyses with family data. Bioinformatics 26, 580–581 (2010).
• 58. Yang, B., Sun, H. & Wang, H. The downstream effects of vitamin D in spermatozoa needs further study. Hum. Reprod. 25, 2152–2153 (2010); author reply 3.958. 
• 59.Yang, J., Lee, S. H., Goddard, M. E. & Visscher, P. M. GCTA: a tool for genome-wide complex trait analysis. Am. J. Hum. Genet. 88, 76–82 (2011).
• 60. Trynka, G. et al. Chromatin marks identify critical cell types for fine mapping complex trait variants. Nat. Genet. 45, 124–130 (2013).
• 61. Ward, L. D. & Kellis, M. HaploReg: a resource for exploring chromatin states, conservation, and regulatory motif alterations within sets of genetically linked variants. Nucleic Acids Res. 40, D930–D934 (2012).
• 62. Consortium, G. T. The Genotype-Tissue Expression (GTEx) project. Nat. Genet. 45, 580–585 (2013).
• 63. Kraus, W. E. et al. Studies of a targeted risk reduction intervention through defined exercise (STRRIDE). Med. Sci. Sports Exerc. 33, 1774–1784 (2001).
• 64. Slentz, C. A. et al. Effects of aerobic vs. resistance training on visceral and liver fat stores, liver enzymes, and insulin resistance by HOMA in overweight adults from STRRIDE AT/RT. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 301, E1033–E1039 (2011).
• 65. Schadt E. A data driven approach to diagnosing and treating disease. In Proc. 20th ACM SIGKDD International Conference on Knowledge Discovery and Data Mining. 3 (ACM, 2014).
• 66. Valle, T. et al. Mapping genes for NIDDM. Design of the Finland-United States Investigation of NIDDM Genetics (FUSION) Study. Diabetes Care 21, 949–958 (1998).
• 67. Hanson, R. L. et al. A genome-wide association study in American Indians implicates DNER as a susceptibility locus for type 2 diabetes. Diabetes 63, 369–376 (2014).
• 67. Schadt, E. E. et al. Mapping the genetic architecture of gene expression in human liver. PLoS Biol. 6, e107 (2008).
• 68. Greenawalt, D. M. et al. A survey of the genetics of stomach, liver, and adipose gene expression from a morbidly obese cohort. Genome Res. 21, 1008–1016 (2011).
• 69. Dixon, A. L. et al. A genome-wide association study of global gene expression. Nat. Genet. 39, 1202–1207 (2007).
• 70. Grundberg, E. et al. Population genomics in a disease targeted primary cell model. Genome Res. 19, 1942–1952 (2009).
• 71.Zilikens MC et al. Large meta-analysis of genome-wide association studies identifies five loci for lean body mass.NATURE COMMUNICATIONS. DOI: 10.1038/s41467-017-00031-7
• 72. Ogawa et al. Inflammation and Regeneration (2016) 36:17 DOI 10.1186/s41232-016-0022-5
• 73. Baumgartner RN, Koehler KM, Gallagher D, Romero L, Heymsfield SB, Ross RR, Garry PJ, Lindeman RD. Epidemiology of sarcopenia among the elderly in New Mexico. Am J Epidemiol. 1998;147:755–63
• 74. Janssen I, Heymsfield SB, Ross R. Low relative skeletal muscle mass (sarcopenia) in older persons is associated with functional impairment and physical disability. J Am Geriatr Soc. 2002;50:889–96.
• 75. Santilli V, Bernetti A, Mangone M, Paoloni M. Clinical definition of sarcopenia. Clin Cases Miner Bone Metab. 2014;11:177–80.
• 76.Sehl ME, Yates FE. Kinetics of human aging: I. Rates of senescence between ages 30 and 70 years in healthy people. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001;56:198–208.
• 77.von Haehling S, Morley JE, Anker SD. An overview of sarcopenia: facts and numbers on prevalence and clinical impact. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2010;1:129–33.
• 78.Franceschi C, Bonafe M, Valensin S, Olivieri F, De Luca M, Ottaviani E, De Benedictis G. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000;908:244–54.
• 78. Franceschi C, Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69:S4–9.
• 79. Castelo-Branco C, Soveral I. The immune system and aging: a review. Gynecol Endocrinol. 2014;30:16–22.
• 80. De Martinis M, Franceschi C, Monti D, Ginaldi L. Inflammageing and lifelong antigenic load as major determinants of ageing rate and longevity. FEBS Lett. 2005;579:2035–9.
• 81. Frasca D, Blomberg BB. Inflammaging decreases adaptive and innate immune responses in mice and humans. Biogerontology. 2016;17:7–19.
• 82. Cannizzo ES, Clement CC, Sahu R, Follo C, Santambrogio L. Oxidative stress, inflammaging and immunosenescence. J Proteomics. 2011;74:2313–23. 32. 
• 83. Sansoni P, Vescovini R, Fagnoni F, Biasini C, Zanni F, Zanlari L, Telera A, Lucchini G, Passeri G, Monti D, Franceschi C, Passeri M. The immune system in extreme longevity. Exp Gerontol. 2008;43:61–5.
• 84. Maggio M, Guralnik JM, Longo DL, Ferrucci L. Interleukin-6 in aging and chronic disease: a magnificent pathway. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006;6:575–84. 34. Thomas DR. Sarcopenia. Clin Geriatr Med. 2010;26:331–46.
• 85. Mitch WE, Goldberg AL. Mechanisms of muscle wasting. The role of the ubiquitin-proteasome pathway. N Eng J Med. 1996;335:1897–905.
• 86. Ferrucci L, Harris TB, Guralnik JM, Tracy RP, Corti MC, Cohen HJ, Penninx B, Pahor M, Wallace R, Havlik RJ. Serum IL-6 level and the development of disability in older persons. J Am Geriatr Soc. 1999;47:639–46.
• 87. Toth MJ, Ades PA, Tischler MD, Tracy RP, LeWinter MM. Immune activation is associated with reduced skeletal muscle mass and physical function in chronic heart failure. Int J Cardiol. 2006;109:179–87.
• 88. Visser M, Pahor M, Taaffe DR, Goodpaster BH, Simonsick EM, Newman AB, Nevitt M, Harris TB. Relationship of interleukin-6 and tumor necrosis factor- alpha with muscle mass and muscle strength in elderly men and women: the Health ABC study. J Gerontol. 2002;57A:M326–32.
• 89. Curtis E, Litwic A, Cooper C, Dennison E. Determinants of muscle and bone aging. J Cell Physiol. 2015;230:2618–25.
• 90. Lang CH, Frost RA, Vary TC. Regulation of muscle protein synthesis during sepsis and inflammation. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;293:e453–9.
• 91. Frost RA, Lang CH. Protein kinase B/Akt: a nexus of growth factor and cytokine signalling determining muscle mass. J Appl Physiol. 2007;103:378–87.
• 92. Green D, et al. BMJ Open 2018;8:e019088. doi:10.1136/bmjopen-2017-019088